国外临床研究结果共有2,182例患者在临床试验中接受了评价;其中25%患者≥65岁,5%患者≥75岁。尚未在儿童患者中评价达沙替尼的安全性和疗效。[u]I期临床试验[/u]在I期研究的84例最初接受治疗并随访达27个月的患者中,所有各期CML和Ph+ ALL患者均观察到血液学和细胞遗传学缓解。所有各期CML和Ph+ ALL患者的缓解都是持久的。[u]CML的II期临床试验[/u]:在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变CML患者中进行了4项单臂、非对照、开放的II期临床试验,以确定达沙替尼在这些患者中的安全性和疗效。对初始伊马替尼400或600mg治疗后失败的慢性期患者进行了1项随机对照试验(未进行正式的统计比较)。起始剂量为达沙替尼70mg,每日2次。为了改善活性或控制毒性,允许进行剂量调整(见【用法用量】)。根据血液学和细胞遗传学缓解率来判定达沙替尼的疗效。同时提供缓解持续时间和估算存活率进一步达沙替尼的临床益处。[u]慢性期CML:[/u]在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了2项临床试验;这些试验中的主要疗效终点为主要细胞遗传学缓解(MCyR)。1、在初始400或600mg伊马替尼治疗无效的患者中进行了一项开放、随机的多中心研究。患者随机(2:1)接受达沙替尼(70mg,每日2次)或伊马替尼(400mg,每日2次)。如果患者出现了无法通过剂量调整进行处理的疾病进展或不耐受的证据,那么允许其交叉至另一个治疗组。主要终点为12周时的MCyR。150例患者有结果数据:其中101例被随机至达沙替尼组,49例被随机至伊马替尼组(均为伊马替尼耐药)。达沙替尼组患者自诊断至随机的中位时间为64个月,伊马替尼组为52个月。所有受试者之前均接受了多种治疗。所有患者人群中有93%达到了对伊马替尼的完全血液学缓解(CHR)。达沙替尼组和伊马替尼组分别有28%和29%患者曾达到过对伊马替尼的MCyR。达沙替尼组(目前为止有44%患者的治疗时间]24个月)的中位治疗持续时间为23个月,伊马替尼组(目前为止有10%患者的治疗时间]24个月)为3个月。93%达沙替尼组患者和82%伊马替尼组患者在交叉前已经达到了CHR。第3个月时,达沙替尼组中MCyR率(36%)要高于伊马替尼组(29%)。值得注意的是,达沙替尼组中有22%为完全细胞遗传学缓解(CCyR),而伊马替尼组为8%。随着治疗和随访时间的延长(中位时间为24个月),达沙替尼治疗组患者在交叉前有53%达到了MCyR(44%达到了CCyR),而伊马替尼治疗组为33%达到MCyR(18%达到了CCyR)。在入选研究前已经接受伊马替尼400mg治疗的患者中,达沙替尼组有61%患者达到了MCyR,而伊马替尼组有50%。根据Kaplan-Meier估计值,达沙替尼组维持MCyR达1年的患者比例为92%(95% CI:[85%-100%])(CCyR 97%,95% CI:[92%-100%]),伊马替尼组为74%(95% CI:[49%-100%])(CCyR 100%)。达沙替尼组维持MCyR达18个月的患者比例为90%(95% CI:[82%-98%])(CCyR 94%,95% CI:[87%-100%]),伊马替尼组为74%(95% CI:[49%-100%])(CCyR 100%)。根据Kaplan-Meier估计值,达沙替尼组1年无进展生存(PFS)的患者比例为91%(95% CI:[85%-97%]),而伊马替尼组为73%(95% CI:[54%-91%])。达沙替尼组2年PFS的患者比例为86%(95% CI:[78%-93%]),而伊马替尼组为65%(95% CI:[43%-87%])。达沙替尼组共有43%患者、伊马替尼组有82%患者出现了治疗失败,治疗失败的定义为疾病进展或交叉至另一种治疗(未缓解,研究药物不耐受等)。交叉前主要分子学缓解(定义为外周血样本中经RQ-PCR提示BCR-ABL/对照转录本≤0.1%)率在达沙替尼组为29%,而伊马替尼组为12%。2、在伊马替尼耐药或不耐受的患者(即伊马替尼治疗期间出现显著毒性以致无法进行进一步治疗的患者)中进行的一项开放、单臂、多中心研究。共有387例患者接受了达沙替尼70mg,每日2次(288例为耐药,99例为不耐受)治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为61个月。大部分(53%)患者之前已经接受了超过3年的伊马替尼治疗。大部分(72%)耐药的患者已经接受了]600mg的伊马替尼。除了伊马替尼,35%患者既往接受了细胞毒性化疗,65%已经接受了干扰素治疗,10%已经接受了干细胞移植。38%患者在基线时具有已知可以导致伊马替尼耐药的突变。接受达沙替尼治疗的中位持续时间为24个月,其中51%患者目前为止接受治疗的时间]24个月。表7报告了疗效结果。伊马替尼耐药患者中有55%达到了MCyR,伊马替尼不耐受患者中有82%达到了MCyR。在至少24个月的随访期内,240例达到MCyR的患者中有21例出现了疾病进展,未达到中位的MCyR持续时间。根据Kaplan-Meier估计值,维持MCyR达1年的患者比例为95%(95% CI:[92%-98%]),而维持MCyR达2年的患者比例为88%(95% CI:[83%-93%])。维持CCyR达1年的患者比例为97%(95% CI:[94%-99%]),而维持2年的比例为90%(95% CI:[86%-95%])。伊马替尼耐药且在伊马替尼治疗时未达到MCyR的患者(n=188)有42%在经达沙替尼治疗时达到了MCyR。入选至本试验的患者中,有38%患者出现了45种不同的BCR-ABL突变。具有多种与伊马替尼耐药相关的BCR-ABL突变(T315I除外)的患者达到了完全血液学缓解或MCyR。无论患者有任何基线BCR-ABL突变、P环突变或无突变,其2年时的MCyR率是接近的(分别为63%,61%和62%)。在伊马替尼耐药患者中,所估计的1年时PFS的发生率为88%(95% CI:[84%-92%]),2年时PFS为75%(95% CI:[69%-81%])。在伊马替尼不耐受的患者中,所估计的1年时PFS的发生率为98%(95% CI:[95%-100%]),2年时为94%(95% CI:[88%-99%])。24个月时的主要分子学缓解率为45%(伊马替尼耐药患者中为35%,伊马替尼不耐受患者中为74%)。[u]加速期CML:[/u]在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有174例患者接受了达沙替尼70mg,每日2次治疗(161例伊马替尼耐药,13例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为82个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为14个月,其中31%患者目前为止接受了]24个月的治疗。24个月时的主要分子学缓解率(在41例达到CCyR的患者中进行评价)为46%。表7报告了更多的疗效结果。[u]急粒变CML:[/u]在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有109例患者接受了达沙替尼70mg,每日2次治疗(99例伊马替尼耐药,10例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为48个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为3.5个月,其中12%患者目前为止接受了]24个月的治疗。24个月时的主要分子学缓解率(在19例达到CCyR的患者中进行评价)为68%。表7报告了更多的疗效结果。[u]急淋变CML和Ph+ ALL:[/u]在伊马替尼治疗耐药或不耐受的急淋变CML或Ph+ ALL患者中进行了一项开放、单臂、多中心研究。共有48例急淋变CML患者接受了达沙替尼70mg,每日2次治疗(42例伊马替尼耐药,6例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为28个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为3个月,其中2%患者目前为止接受了]24个月的治疗。24个月时的主要分子学缓解率(所有22例接受治疗达到CCyR的患者)为50%。此外,46例Ph+ ALL患者接受了达沙替尼70mg,每日2次治疗(44例伊马替尼耐药,2例伊马替尼不耐受)。自诊断至开始治疗的中位时间为18个月。达沙替尼治疗的中位持续时间为3个月,其中7%患者目前为止接受了]24个月的治疗。24个月时的主要分子学缓解率(所有25例接受治疗达到CCyR的患者)为52%。表7报告了更多的疗效结果。值得注意的是,达沙替尼治疗可快速达到主要血液学缓解(MaHR)(大部分急淋变CML患者和Ph+ ALL患者分别在达沙替尼首次给药后35天内和55天内达到MaHR)。表7:本品II期单臂临床研究中的疗效[sup]a[/sup] 本表格描述的数据来源于以70mg每日2次为起始剂量的研究。推荐起始剂量见【用法用量】。a粗体的数字为主要终点的结果。b血液学缓解标准(4周后所有经证实的缓解):主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR)+无白血病证据(NEL)。CHR(慢性期CML):WBC≤ULN,血小板[450,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,无髓外浸润。CHR(进展期CML/Ph+ ALL):WBC≤规定的ULN,ANC≥1,000/mm[sup]3[/sup],血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,无髓外浸润。NEL:除了ANC≥500/mm[sup]3[/sup]且[1,000/mm[sup]3[/sup],或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]且≤100,000/mm[sup]3[/sup]之外,与CHR标准相同。c细胞遗传学缓解标准:完全(中期分裂相中Ph+ 0%)或部分(]0%-35%)。MCyR(0%-35%)包括完全缓解和部分缓解。n/a=不适用 CI=置信区间 ULN=正常上限。尚未对达沙替尼治疗后接受骨髓移植患者的结果进行完整的评价。[u]III期临床试验[/u]进行了2项随机、开放研究来评价达沙替尼每日1次给药与达沙替尼每日2次给药的疗效。以下数据基于开始达沙替尼治疗之后最少24个月的随访结果。1、在慢性期CML研究中,主要终点是伊马替尼耐药患者中的MCyR。主要的次要终点是伊马替尼耐药患者中基于总日剂量水平下的MCyR。其它的次要终点包括MCyR的持续时间、PFS和总体生存率。共有670例患者(497例伊马替尼耐药)被随机至达沙替尼100mg,每日1次组,140mg每日1次组,50mg每日2次组或70mg每日2次组。中位的治疗持续时间为22个月(范围[1-31个月)。所有达沙替尼治疗组均有效,其中每日1次方案组在主要疗效终点上具有相当于(非劣效于)每日2次方案组的疗效(MCyR上的差异为1.9%;95%置信区间[-6.8%-10.6%])。研究的主要次要终点还表明,100mg总日剂量组与140mg总日剂量组具有相似的疗效(非劣效性)(MCyR上的差异为-0.2%;95%置信区间[-8.9%-8.5%])。表8列出了疗效结果。表8:III期剂量优化研究中本品的疗效:慢性期CML a不是本品针对慢性期CML的推荐起始剂量(见【用法用量】)。b血液学缓解标准(4周后所有经证实的缓解):CHR(慢性期CML):WBC≤规定的ULN,血小板[450,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,无髓外浸润。c细胞遗传学缓解标准:完全(中期分裂相中Ph+ 0%)或部分(]0%-35%)。MCyR(0%-35%)包括完全缓解和部分缓解。d主要分子学缓解标准:定义为外周血样本中经RQ-PCR检测BCR-ABL/对照转录本≤0.1%。在达到CCyR的一个患者亚组中分析了分子学缓解。根据Kaplan-Meier估计值,达沙替尼100mg,每日1次组患者中维持MCyR达18个月的患者比例为93%(95% CI:[88%-98%]),而达沙替尼70mg,每日2次组为88%(95% CI:[81%-95%])。在伊马替尼不耐受的患者中也进行了疗效性评价。在该人群接受100mg,每日1次方案的患者中,有77%患者达到了MCyR,67%患者达到了CCyR,64%患者达到了主要分子学缓解。根据Kaplan-Meier估计值,所有伊马替尼不耐受患者(100%)均维持MCyR达1年的时间,92%的患者(95% CI:[80%-100%])维持MCyR达18个月。本人群中所估计的1年无进展生存率为97%(95% CI:[92%-100%]),2年无进展生存率为87%(95% CI:[76%-99%])。所估计的1年和2年总体生存率分别为100%和95%(95% CI:[88%-100%])。2、在针对进展期CML和Ph+ ALL的研究中,主要研究终点为MaHR。共有611例患者随机接受达沙替尼140mg,每日1次或70mg,每日2次治疗。中位的治疗持续时间大约为6个月(范围为0.03-31个月)。每日1次方案在主要疗效终点上与每日2次方案相当(非劣效性)(MaHR的差异为0.8%;95%置信区间[-7.1%-8.7%])。表9列出了缓解率。表9:III期剂量优化研究中本品的疗效:进展期CML和Ph+ ALL a血液学缓解标准(4周后所有经证实的缓解):主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR)+无白血病证据(NEL)。CHR:WBC≤规定的ULN,ANC≥1,000/mm[sup]3[/sup],血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,无髓外浸润。NEL:除ANC≥500/mm[sup]3[/sup]且[1,000/mm[sup]3[/sup],或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]且≤100,000/mm[sup]3[/sup]之外,与CHR标准相同。bMCyR包含完全(0% Ph+中期)和部分(]0%-35%)缓解。CI=置信区间 ULN=正常上限。任一组中的加速期CML患者均未达到中位的MaHR持续时间;140mg每日1次组和70mg每日2次组中位PFS分别为25个月和26个月;140mg每日1次组未达到中位总体生存期,70mg每日2次组为31个月。在急粒变CML患者中,140mg每日1次组和70mg每日2次组中位MaHR持续时间分别为8个月和9个月;两组的中位PFS均为4个月;两组的中位总体生存期均为8个月。在急淋变CML患者中,140mg每日1次组和70mg每日2次组中位的MaHR持续时间分别为5个月和8个月;两组的中位PFS均为5个月,两组的中位总体生存期分别为11个月和9个月。对于服用140mg每日1次剂量组和70mg每日2次剂量组的Ph+ ALL患者,中位的MaHR持续时间分别为5个月和12个月;中位的PFS分别为4个月和3个月,中位的总体生存期分别为7个月和9个月。中国临床研究结果在一项开放、单臂、多中心研究中评估了达沙替尼口服起始剂量为100mg QD用于慢性期CML和起始剂量为70mg BID用于进展期CML(加速期、急粒变和急淋变)或Ph+ ALL对中国患者的安全性和疗效。所有患者既往均接受过伊马替尼治疗,且对伊马替尼治疗耐药或不耐受。为了提高疗效或控制毒性,允许进行剂量调整(见【用法用量】)。在慢性期患者中,主要疗效终点是主要细胞遗传学缓解(MCyR)。在进展期CML或Ph+ ALL患者中,主要研究终点是CHR和OHR。此外,还报告了进展期CML或Ph+ ALL患者中的主要血液学缓解(MaHR)率。研究共入选140例患者,其中121例患者(59例慢性期CML患者,25例加速期CML患者,35例急变期CML患者,2例Ph+ ALL患者)至少接受了1个达沙替尼给药剂量。由于入选的伊马替尼不耐受患者数量较少(N=9,6.7%),因此该患者组的结果没有单独列出,而与伊马替尼耐药患者的结果合并。[u]慢性期CML:[/u]共59例患者接受了达沙替尼100mg QD治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为46.3个月(范围:5.42-214.6)。在78.0%患者中,伊马替尼的最高剂量为400-600mg/日。除伊马替尼之外,81.4%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,52.5%患者之前接受过干扰素治疗。中位治疗持续时间为19.32个月(范围为1.64-29.70个月)。日平均剂量中值为97.0mg/日,范围为39.0-140.0mg/日。在12个月的随访期内,MCyR率为50.8%,CCyR率为44.1%。达到MCyR的中位时间为12.1周。疗效结果见表9。在至少12个月的随访期内,30例达到MCyR的患者中无1例患者出现疾病进展。大多数(55例[93.2%])慢性期CML患者在18个月随访期内无疾病进展。[u]加速期CML:[/u]共25例加速期CML患者接受了达沙替尼70mg BID治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为72.0个月(范围:18.04-140.71)。在60.0%患者中,伊马替尼的最高剂量为400-600mg/日。在40%患者中,伊马替尼的最高剂量大于600mg/日。除伊马替尼之外,88%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,76%患者之前接受过干扰素治疗,52%患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间为20.99个月(范围为3.35-29.60个月)。日平均剂量中值为116mg/日,范围为75-195mg/日。在18个月的随访期内,CHR率为52.0%,OHR率为92.0%,MaHR率为84.0%。40.0%患者达到了MCyR,28%患者达到了CCyR。达到CHR的中位时间为16.0周,达到MaHR的中位时间为12周。疗效结果见表9。在18个月的随访期内,11例达到CHR的患者中有2例患者在此研究期内失去了CHR。大多数(16例[64.0%])加速期CML患者在18个月随访期内无疾病进展。[u]急淋变或急粒变CML和Ph+ ALL:[/u]共37例急变期CML/Ph+ ALL患者接受了达沙替尼70mg BID治疗。自诊断至开始治疗的中位时间为30.4个月(范围:4.04-276.96)。在67.6%患者中,伊马替尼的最高剂量为400-600mg/日。在29.7%患者中,伊马替尼的最高剂量大于600mg/日。除伊马替尼之外,81.1%患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗,43.2%患者之前接受过干扰素治疗,62.2%患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间为3.06个月(范围为0.30-26.84个月)。日平均剂量中值为137mg/日,范围为41-179mg/日。在18个月的随访期内,CHR率为16.2%,OHR率为35.1%,MaHR率为29.7%。21.6%患者达到了MCyR,16.2%患者达到了CCyR。达到CHR或MaHR的中位时间为12周。疗效结果见表10。在最短18个月的随访期内,6例达到CHR的患者中有1例患者在此研究期内失去了CHR。急变期CML和Ph+ ALL患者的中位PFS为4.3个月(2.6-7.4个月)。表10:基于中国患者的单臂临床研究疗效[sup]a[/sup] a粗体数字是主要终点的结果。b细胞遗传学缓解的标准:主要血液学缓解(MaHR)=完全血液学缓解(CHR) + 无白血病证据(NEL)。CHR(慢性期CML):白细胞≤规定的ULN,血小板[450,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,髓外组织未受波及。CHR(进展期CML/Ph+ ALL):白细胞≤规定的ULN,ANC≥1000/mm[sup]3[/sup],血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup],外周血中无原始细胞或早幼粒细胞,骨髓原始细胞≤5%,外周血中幼粒细胞+晚幼粒细胞[5%,外周血中嗜碱性粒细胞[20%,髓外组织未受波及。NEL:与CHR的标准相同,但ANC≥500/mm[sup]3[/sup]并且[1,000/mm[sup]3[/sup],或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]并且≤100,000/mm[sup]3[/sup]。c细胞遗传学缓解的标准:完全(0% Ph+中期)或者部分(]0%-35%)。MCyR(0%-35%)包括完全和部分缓解。n/a=不适用 CI=置信区间。
2023-07-13 20:47:351